Composition du jury

• Sébastien BOURET, Directeur de Recherche, INSERM UMR-S 1172, Université de Lille - Rapporteur
• Sandrine WILLAIME-MORAWEK, Associate Professor, Université de Southampton - Rapporteur
• Patricia PARNET, Directrice de Recherche, INRAE UMR 1280, Université de Nantes - Examinateur
• Cyril FLAMANT, Professeur, CHU de Nantes - Examinateur
• Anne GABORY, Chargée de Recherche, INRAE UMR 1198 BREED - Examinateur
• Valérie AMARGER, Chargée de Recherche, INRAE UMR 1280, Université de Nantes - Directrice de thèse

Titre

Impact d'une restriction protéique maternelle sur les mécanismes moléculaires de la différenciation neuronale dans l'hypothalamus fœtal chez le rat

Mots clés

restriction protéique, hypothalamus, neurogenèse, transcriptome, épitranscriptome, mitochondries

Résumé

Un apport insuffisant en protéines au cours de la période périnatale augmente le risque de développer des désordres métaboliques et des troubles du comportement alimentaire. Chez les rongeurs, les conséquences d’une malnutrition maternelle sur l’hypothalamus sont visibles dès les premières semaines de vie par des modifications des circuits neuronaux et de la densité neuronale dans les zones impliquées dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Nous avons émis l’hypothèse que ces effets pourraient être liés à des altérations du développement cérébral dès le stade fœtal. L’objectif de cette thèse était de déterminer, par des approches cellulaires et moléculaires, l’impact d’une restriction protéique maternelle au cours de la gestation sur la différenciation neuronale dans l’hypothalamus de fœtus de rats au 17ème jour de gestation.
Nous avons observé une réduction du nombre total de cellules hypothalamiques ainsi qu’une augmentation du nombre de progéniteurs engagés dans la voie neuronale, suggérant une altération de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Une analyse du transcriptome a mis en évidence des modifications du métabolisme mitochondrial et de la régulation post-transcriptionnelle de l’expression des gènes chez les fœtus restreints en protéines. Nous avons également montré une altération modérée des paramètres épigénétiques conditionnant la conformation de la chromatine. Nos résultats montrent qu’un déficit en acides aminés pendant la vie fœtale entraine des modifications du métabolisme cellulaire associés à des altérations de l’expression des gènes qui influencent le destin cellulaire des cellules souches neurales.

Summary

Insufficient protein intake during the perinatal period increases the risk of developing metabolic and eating disorders. In rodents, the effects of maternal malnutrition on the hypothalamus are visible from the first weeks of life as changes in neuronal circuits and neuronal density in regions involved in the control of energy homeostasis. We hypothesized that these effects could be related to alterations in brain development during fetal life. The objective of this study was to determine, using cellular and molecular approaches, the impact of a maternal protein restriction during gestation on neuronal differentiation in the hypothalamus of rat fetuses on day 17 of gestation.
We observed a decrease in the total number of hypothalamic cells as well as an increase in the number of neuronal- committed progenitors, suggesting impaired cell proliferation and differentiation. Transcriptome analysis revealed alterations in mitochondrial metabolism and post-transcriptional regulation of gene expression in protein restricted fetuses. We also showed a moderate alteration of the epigenetic parameters that control chromatin conformation. Our results show that an amino acid deficiency during fetal life leads to changes in cellular metabolism associated with alterations in the expression of genes, ultimately leading to modifications of neural stem cell fate.