RESUME:

Le syndrome métabolique, considéré comme un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale, est défini comme un ensemble de troubles cliniques et métaboliques associés à un risque accru de maladie cardiovasculaire et de mortalité. Ce syndrome survient le plus souvent dans les populations caractérisées par une prévalence élevée d'obésité et d'inactivité physique, une alimentation déséquilibrée ainsi qu’une prédisposition génétique. La première partie de mes travaux réalisés dans ce contexte, a permis de montrer qu’une intervention nutritionnelle peut réduire efficacement le syndrome métabolique chez l’adulte. C’est le cas des acides gras oméga 3, pour lesquels nous avons décrit de nouveaux mécanismes d’action sur le syndrome métabolique grâce à un traçage par isotopes stables et quantification du métabolisme lipidique par spectrométrie de masse. Nous avons ainsi montré qu’une supplémentation en acides gras polyinsaturés oméga 3 agissait sur diverses voies lipidiques, en diminuant les triglycérides des VLDL, la production de VLDL, ainsi que la concentration des sphingolipides circulants et plus spécifiquement des céramides, métabolites considérés comme athérogènes. L’administration d’oméga 3 augmente aussi l’efflux de cholestérol, via la voie des phospholipides et du cholestérol estérifié. Tous ces effets permettent de réduire l’inflammation et par conséquent l’apparition de maladies cardiovasculaires. La prévention précoce du syndrome métabolique passe par l’étude des perturbations physiologiques subies au cours de la vie fœtale et des deux premières années de vie post-natale qui déterminent le risque de développer des maladies chroniques (obésité, syndrome métabolique, diabète de type 2, maladie cardiovasculaire) chez le futur adulte (concept de la DOHaD, Developmental Origins of Health and Disease) Ainsi nous avons montré qu’une supplémentation en oméga 3 pendant la gestation dans un modèle d’obésité chez le rongeur, réduit les triglycérides hépatiques et la concentration de différents métabolites bioactifs de la voie des sphingolipides chez les descendants, ce qui suggère un effet protecteur des oméga 3 contre le risque de développer une dyslipidémie plus tard. A l’interface mère enfant, le placenta joue un rôle primordial dans le transfert des nutriments, impactant directement la croissance du fœtus et donc sa programmation. Grâce à l’étude longitudinale de bio-collections de triades Mère-Placenta-Enfants et le développement de modèle in vitro de cultures primaires de trophoblastes humains traités avec des isotopes stables, mes travaux réalisés à l’Université du Colorado ont permis d’étudier spécifiquement le métabolisme et le transport des lipides à travers le placenta chez des femmes souffrant d’obésité, de diabète gestationnel ou encore de retard de croissance intra-utérin. Ces travaux ont montré notamment que l’obésité maternelle engendre des perturbations de l’oxydation et l’estérification des acides gras placentaires avec une signature distincte selon le sexe de l’enfant et plus particulièrement une réduction du transfert des acides gras polyinsaturés oméga 3 vers le fœtus masculin.Ces travaux demandent des investissements supplémentaires qui seront conduits dans les projets à venir avec le développement de modèles de perfusion de cotylédons placentaires humains utilisant différents cocktails lipidiques marqués aux isotopes stables pour mieux comprendre les perturbations des transferts de complexes lipidiques dans les grossesses pathologiques. Dans un second temps, il sera proposé une stratégie nutritionnelle mieux adaptée aux futures mères pour corriger les effets délétères de leur environnement, et ainsi améliorer la croissance fœtale et le devenir de l’enfant à plus long terme.