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Résumé du projet :

Maxime Naour

Contexte:

Le microbiome intestinal est désormais reconnu comme un facteur important de santé et de bien-être. Son association avec de nombreuses maladies chroniques a été largement documentée, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies métaboliques (obésité, diabète, NAFLD), ou encore certaines maladies neurodégénératives. La relation symbiotique de l’humain avec son microbiote s’établit dès la naissance et contribue à la maturation des systèmes immunitaire et physiologique.
De nombreuses études sur les populations animales et humaines indiquent que le processus de colonisation est un paramètre important dans la détermination du risque de maladie chronique à l'âge adulte. De nombreux facteurs peuvent influencer cette colonisation, comme le mode d'accouchement (accouchement vaginal ou césarienne), le mode d'alimentation (allaitement maternel ou préparation pour nourrissons), les médicaments pris, le sevrage et l'environnement.
Par conséquent, comprendre les mécanismes par lesquels s’établissent la symbiose et la dysbiose, en tenant compte de tous ces facteurs d’influence, est crucial pour prévenir et limiter le développement de pathologies chroniques. 

Hypothèse:

De nombreuses études sur les effets des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sur le microbiote intestinal de l’adulte démontrent clairement le développement d’une dysbiose intestinale sévère. Cependant, il existe peu d’études chez les nouveau-nés démontrant les effets des inhibiteurs de la pompe à protons sur la colonisation et la maturation du microbiote intestinal. Dans ce travail de thèse, qui s'inscrit dans la thématique DOHaD (« Developmental Origins of Health and Disease »), nous supposons que la prise d'IPP, en période néonatale, provoquerait une importante dysbiose intestinale ce qui conduirait à une dysmaturation des systèmes immunitaire et physiologique du nouveau-né et augmenterait sa susceptibilité à développer des pathologies chroniques ultérieurement. 

Objectif:

L’objectif de cette thèse est d’étudier les effets de la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sur la maturation du microbiote intestinal chez le nouveau-né et sur la susceptibilité à développer des pathologies chroniques ultérieurement.

Méthodes:

La première partie du travail consistera en une méta-analyse des données issues de cohortes d’enfants disponibles dans la littérature avec le pipeline d’analyse qui a été mis au point au laboratoire. Nous nous focaliserons sur les données de séquençage shotgun permettant d’avoir accès à l’ensemble des gènes du microbiote. Par des approches bio-informatiques sophistiquées, nous déterminerons la cinétique d’apparition d'espèces bactériennes d’intérêt considérées comme importants dans l’établissement de la symbiose, via des approches taxonomiques et fonctionnelles : Metagenome-Assembled Genomes (MAGs) et Metagenomic Species Pangenomes (MSP). Nous chercherons à caractériser le méta-métabolome lors des premières années de la vie, par l’approche Genome-scale metabolic models (GEMs) utilisant des outils de reconstruction tels que Microbiome Modeling Toolbox (MMT), COBRA et la ressource AGORA2. Des analyses différentielles et cinétiques permettront d'établir la dynamique d'émergence de réactions métaboliques bactériennes associées à une bonne maturation du microbiote intestinal et l'influence d'événements stresseurs sur ces cinétiques. La deuxième partie du travail consistera en la réalisation d’un modèle animal permettant i) de confirmer nos observations en modèle rongeur, ii) de caractériser l’impact des IPPs sur la colonisation intestinale et sur la susceptibilité à développer des maladies métaboliques à l’âge adulte. Enfin, nous validerons nos observations chez le nourrisson en nous basant sur les données de cohortes de nouveau-nés présentant des informations sur la prise d'IPP. Cette analyse permettra de définir des fenêtres temporelles où l'impact des IPP sur le microbiote intestinal des nouveau-nés conduirait à une dysmaturation des systèmes immunitaires et physiologiques ce qui augmenterait la susceptibilité de l'individu à développer des pathologies chroniques. La mise en place d'une stratégie nutritionnelle telle que la prise de prébiotiques ou de symbiotiques, à la bonne période développementale, pourrait restaurer le microbiome néonatal et prévenir le risque associé à l’exposition aux IPP.